– Nuovi criteri diagnostici e linee guida Alzheimer

Fourth set of proposed recommendations regarding the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease.

Tre gruppi di lavoro internazionali, riuniti dall’Associazione Alzheimer e dall’Istituto Nazionale sull’invecchiamento (NIA), hanno elaborato dopo 27 anni dalla prima stesura, i nuovi criteri e le linee guida per la diagnosi di Demenza Alzheimer. Le nuove linee guida raffinano ed ampliano le precedenti linee guida pubblicate nel 1984 dalla Alzheimer’s Association e dal National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (denominato ora, quest’ultima, come National Institute of Neurological Disorders and Stroke). Le vecchie linee guida erano note con il nome di NINCDS ADRDA guideline.

Le linee guida sono pubblicate nel giornale Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association e sono anche scaricabili nel sito della statunitense Alzheimer’s Association National[1] o richiedibili al gestore del presente blog.

I nuovi criteri e linee guida sono il risultato di un lavoro che è iniziato più di due anni addietro, quando più di 40 ricercatori e clinici, provenienti da tutto il mondo, hanno iniziato una accurata rivisitazione dei criteri diagnostici originali per stabilire dove dovevano esser implementati incorporando le acquisizioni della ricerca degli ultimi 30 anni.
Ognuno dei tre gruppi ha proposto un documento al congesso internazionale dell’Assoziazione Alzheimer del 2010 ed i documenti sono stati disponibili fino ad Ottobre 2010 per i commenti. A questo punto i tre gruppi di lavoro hanno aggiornato i lavori visti gli input della comunità scientifica. I 4 lavori sono stati presentati al Convegno dell’Associazione Internazionale Alzheimer del 20 Luglio scorso a Parigi.

I nuovi criteri diagnostici e le linee guida introducono le seguenti novità:

• Un aggiornamento delle precedenti linee guida del 1984 (Nincds Adrda ). I criteri proposti sono relativi ai dati che un Medico di base può raccogliere, senza dati di neuroimaging, test neuropsicologici e analisi del liquido spinale. I criteri proposti sono:

Criteri diagnostici per la diagnosi di Demenza.

Presenza di sintomi cognitivi o comportamentali che:

1. interferiscono con le capacità lavorative o le usuali attività e:
2. rappresentano un declino rispetto le precedenti livello di funzionamento;
3. non sono dovute da un delirium o da una sindrome psichiatrica;
4. il deterioramento cognitivo è rilevato e diagnosticato da una combinazione di
   a) colloquio con il paziente e con un informatore adeguato, b) esame cognitivo “bedside” (ove i test neuropsicologici necessitano quando i rilevi precedenti non permettono di giungere ad una diagnosi certa);
5. il deterioramento cognitivo o comportamentale coinvolge un minimo di 2 delle sottostanti funzioni cognitive:
   a) difficoltà di fissare e ricordare nuove informazioni come ripetitività nelle domande o nella conversazione, perdita di oggetti personali, dimenticanze di appuntamenti., perdere l’orientamento in strade familiari b) deterioramento del ragionamento e delle funzioni esecutive (compiti complessi), povere capacità di giudizio, – i sintomi includono: consapevolezza ridotta di rischi per la incolumità, incapacità di amministrare il denaro, ridotte capacità di prendere decisioni, incapacità di pianificare attività complesse e sequenziali c) abilità visuo-spaziali deteriorate – i sintomi includono: incapacità di riconposcere facce o oggetti comuni o di individuare oggetti a dispetto di una buona acuità visiva, incapacità di usare utensili semplici o di girare i vestiti nel giusto orientamento vestendosi d) deterioramento del linguaggio (parlare, leggere, scrivere) –– i sintomi includono anomie (di parole di uso comune) esitazioni nel parlare, errori nel parlare, scrivere e) Cambiamenti della personalità, del comportamento –– i sintomi includono: insolite variazioni di umore come ansia, demotivazione, mancanza di iniziativa, apatia, perdita di interessi, ritiro e depressione, perdita di interessi in attività solite, perdita di apatia , comportamenti compulsivi o ossessivi, disinibizioni comportamentali

Demenza Alzheimer probabile

Presenza dei criteri precedentemente descritti ed in aggiunta:
A. i sintomi si sono sviluppati gradualmente, in mesi ed in anni, non improvvisamente;
B. storia clinica chiara di deterioramento cognitivo
C. i sintomi cognitivi si sono presentati in una delle seguenti modalità:
a) esordio mnestico (memoria anterograda) con almeno un altro dominio cognitivo danneggiato (v. lista precedente)
b) esordio linguistico. Il deficit principale è l’anomia ma sono analogamente presenti deficit in altri domini cognitivi
c) esordio visuospaziale. I deficit principali sono nell’orientamento spaziale, agnosia per gli oggetti, difficoltà nel riconoscimento di volti, simultanagnosia, alessia. Analogamente sono presenti deficit in altri domini cognitivi
d) esordio esecutivo. I deficit principali sono nel ragionamento, giudizio e problem solving. Analogamente sono presenti deficit in altri domini cognitivi
D. La diagnosi di AD non deve esser fatta quando vi è evidenza di un concomitante patologia cerebrale, stroke legato temporalmente al deterioramento o presenza di infarti multipli o severe anomalie nella materia bianca o segni caratteristici di Demenza Corpi di Lewy o
c) caratteristiche di demenza fronto temporale
d) caratteristiche di afasia primaria progressiva e varianti o
e) evidenza di altra causa neurologica o medica o farmacologica che potrebbe avere effetti sul versante cognitivo.

Demenza Alzheimer probabile con documentato declino

Presenza dei criteri precedentemente descritti ed in aggiunta:
Evidenza di progressivo declino cognitivo basato su informazioni di caregiver e test cognitivi in un contesto di valutazione neuropsicologica o di esami cognitivi standardizzati Demenza Alzheimer probabile in un soggetto portatore di mutazione genetica
Presenza dei criteri per AD probabile ed in aggiunta evidenza di mutazione genetica (in APP, PSEN1, or PSEN2), aumenta la certezza che la sintomatologia sia causata dalla malattia di Alzheimer.

Demenza Alzheimer possibile

Una diagnosi di AD possibile può esser proposta quando vi sono i deficit cognitivi caratteristici ma un esordio improvviso della sintomatologia o insufficienti dati relativi alla progressività del declino (sviluppo atipico). Oppure la diagnosi è possibile in caso di presentazione mista, quando vi è evidenza dei criteri relativi all’ AD ma vi è un concomitante malattia cerebrovascolare, uno stroke, infarti multipli o danni iperintensità materia bianca o caratteristiche legate alla Demenza con Corpi di Lewy o altre malattie neurologiche, mediche o assunzioine di farmaci che possono influire sulla cognizione.

demenza Alzheimer probabile con evidenze di patofisiologia

Il razionale per includere i biomarker dei processi patofisiologici nei criteri diagnostici è approfiondito in un successivo punto del blog. Le due classi principali sono:
1. Biomarkers of brain amyloid-beta (Ab) protein deposition
2. biomarkers of downstream neuronal degeneration or injury. The three major bio-markers in this category are elevated CSF tau, both total tau and phosphorylated tau (p-tau); decreased 18fluorodeoxyglucose (FDG) uptake on PET in temporo– parietal cortex; and disproportionate atrophy on structural magnetic resonance imaging in me-dial, basal, and lateral temporal lobe, and medial parietal cortex. Total tau and p-tau are treated equivalently in this study, although p-tau may have more specificity for AD than other dementing diseases.are low CSF Ab42 and positive PET amyloid imaging. Seppur l’uso dei biomarker aumenti la certezza diagnostica, vi sono varie ragioni, per non usarli negli esami di routine, ma solo nei trials clinici ed in studi investigativi come in singoli casi appropriati.

Demenza Alzheimer possibile con evidenze di patofisiologia

Questa categoria riguarda i casi che riguardano una diagnosi di non – Ad demenza ma che hanno entrambi i biomarker significativi per AD o AD processi fisiopatologici già descritti sopra di co-morbilità o con segni fisiopatologici di AD. Ad es. possono esser inclusi casi di pazienti con Demenza con Corpi di Lewy o FTD che hanno biomarker positivi per Ad o una autopsia congruente con AD. Si tratta di casi ove probabilmente sono presenti due patologie.
Demenza Alzheimer con evidenze di patofisiologia
La diagnosi viene fatta quando sono soddisfatti tutti i criteri clinici, cognitivi e neuropatologici
Demenza non dovuta a AD
Non vengono rispettati i criteri clinici per la demenza AD oppure nonostante il rispetto di evidenze cliniche vi sono sufficienti evidenze di HIV demenza, Huntington Disease o, raramente, un overlap con l’AD. Inoltre vi è il caso di rispetto dei requisiti diagnostici clinici, ma entrambe le classi di biomarker sono negative.

• Un aggiornamento delle linee guida per la diagnosi di mild cognitive impairment (MCI). Le persone con un Mild cognitive Impairment, presentano un declino della memoria, del ragionamento e della percezione visiva, percepibile da se stessi e dagli altri, ma non così rilevante e severo da poter diagnosticare una demenza.Vi è un consenso che chiunque sviluppi una patologia Alzheimer, passi uno stadio di minimo ma rilevabile declino (seppur non attualmente sempre diagnosticabile). Comunque non tutti i soggetti con MCI svilupperanno una patologia Alzheimer poiché il MCI è causato anche da altre cause. Le linee guida designano la condizione di minimo deterioramento precedente l’Alzheimer come “MCI dovuto alla malattia di Alzheimer”. Come suggerito dalle precedenti linee guida, nella valutazione cognitiva, si deve dare attenzione al deterioramento di una o più funzioni cognitive (memoria innanzitutto, ma anche funzioni esecutive, attenzione, linguaggio e capacità visuospaziali). I deterioramenti rilevati sono da 1 a 1,5 DS dalla media (corretta per età, genere, scolarità). Le persone con MCI di solito hanno problemi nel ricordarsi di pagare una bolletta, prepare un pasto complesso o fare la spesa compiendo più errori e manchevolezze che in passato. Per testare la memoria episodica uno dei test più consigliati sono le liste di parole con rievocazione immediata e differita (come, in Italia, le 15 parole di Rey o il primo subtest rievocazione della scala ADAS Cog). Per le altre funzioni sono citati i test, tra gli altri, Trail Making test e fluenza semantica. Approcci naive ed informali (come nascondere tre oggetti nello studio e chiedere alla fine al paziente di ricordare il nome degli oggetti e di recuperarli) sono poco consigliati per la loro scarsa sensibilità a deficit subclinici ed eslusività al dominio mnestico.
  Valutazioni cognitive longitudinali sono consigliate come pure accortezza nel valutare i soggetti che non sono in genere rappresentati dalle standardizzazioni dei test (ad es. quelli di età superiori a 90 anni). E’ indicato successivamente escludere altre cause del decadimento cognitivo (vascolare, traumatico, malattie sistemiche etc.) e valutare presenza di fattori genetici di rischio.

Table 1 Summary of clinical and cognitive evaluation for MCI due to AD

Establish clinical and cognitive criteria

• Cognitive concern reflecting a change in cognition reported by patient or informant or clinician (i.e., historical or observed evidence of decline over time)
• Objective evidence of Impairment in one or more cognitive domains, typically including memory (i.e., formal or bedside testing to establish level of cognitive function in multiple domains)
• Preservation of independence in functional abilities
• Not demented

Examine etiology of MCI consistent with AD pathophysiological process

• Rule out vascular, traumatic, medical causes of cognitive decline, where possible
• Provide evidence of longitudinal decline in cognition, when feasible
• Report history consistent with AD genetic factors, where relevant

Sviluppo dell’ipotesi che la malattia di Alzheimer includa uno stadio preclinico caratterizzato da cambiamenti biologici (biomarkers) che avvengono anni prima dell’emergere dei deficit mnestici, di ragionamento e comportamento. L’analisi dei biomarker (“Aβ: CSF Aβ_42, o PET presenza amiloidi; biomarkers of neuronal injury: CSF tau/p-tau, hippocampal or medial temporal lobe atrophy on MRI, and temporoparietal/precuneus Hypometabolism or Hypoperfusion on PET or SPECT”) è per ora indicata nella sola icerca scientifica (vi sono attualmente vari problemi di standardizzazione dei risultati tra i laboratori).

• Come accennato il processo patologico relativo all’Alzheimer, inizia molti anni prima (se non decadi) dell’evidenziarsi clinico della malattia. Questa fase è denominata come “fase preclinica dell’AD”. Come per altre malattie si vede utile una rilevazione precoce ai fini della prevenzione e del trattamento, nel nostro caso si introduce un paradigma scientifico che aiuti i ricercatori nella ricerca. E’ noto come non vi sia una diretta correlazione tra dato neuroanatomico e demenza (la ricerca Nun’s Study a tal proposito ha proposto il concetto di fattore protettivo “riserva cognitiva”).

• Se vi fossero dei passi in avanti nell’anticipare la cura e posticipare l’esordio della demenza franca di 5 anni, produrrebbe negli Usa un risparmio del 57% delle spese per questa malattia. Molte malattie (Diabete tipo II, ipertensione, insufficienza renale, osteoporosi sono individuate precocemente solo tramite test di laboratorio, ed il trattamento può prevenire il manifestarsi dei sintomi. Vengono così introdotti gli stadi “AD pathophysiological process” (un processo patologico cerebrale senza evidenza clinica comportamentale) e “AD Clinical”, che include la fase manifesta della malattia comprendendo anche i soggetti con MCI.

I documenti insistono anche sull’importanza di non perdere di vista i marker comportamentali che accompagnano la fase pre-clinica. Una accelerazione del decremento del decadimento cognitivo è stata osservata (Howieson DB, Carlson NE,MooreMM,Wasserman D, Abendroth CD, Payne-Murphy J, et al. Trajectory of mild cognitive impairment onset. J Int Neuropsychol Soc 2008;14:192–8).
Alcuni studi suggeriscono come la autoconsapevolezza di un declino cognitivo, in assenza di una valutazione testistica congruente, possono prevedere un futuro declino. Sono necessari studi longitudinali che combinino la ricerca sui biomarker con quella sui marker cognitivi.

In un prossimo post, in questo blog, si farà una review degli studi in questo campo…

BIBLIO

National Institute on Aging/Alzheimer’s Association Diagnostic Guidelines for Alzheimer’s Disease from Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the  Alzheimer’s Association

Clifford R. Jack Jr., et al. ‘Introduction to the Recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association Workgroups on Diagnostic Guidelines for Alzheimer’s Disease.’

Guy M. McKhann and David S. Knopman, et al.  ‘The Diagnosis of Dementia Due to Alzheimer’s Disease: Recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association Workgroup.’

Marilyn S. Albert, et al. ‘The Diagnosis of Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer’s Disease: Recommendations from the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association Workgroup.’

Reisa A. Sperling, et al. ‘Toward Defining the Preclinical Stages of Alzheimer’s Disease: Recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association Workgroup.’

July 8, 2011. ‘Guidelines for the Neuropathologic Assessment of Alzheimer’s Disease: Proposed Recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association Workgroup.’